Los estudios de ingeniería de proteínas sugieren que la aparición de nuevas funcionalidades enzimáticas es altamente improbable. Sin embargo, las enzimas probablemente catalizaron muchas reacciones diferentes en el último ancestro común universal. Por lo tanto, los mecanismos para la aparición de sitios activos completamente nuevos deben existir plausiblemente o al menos haber existido en la fase de proteína primordial. En el presente trabajo usamos las proteínas precámbricas resucitado como andamios para la ingeniería de proteínas y demuestran que un nuevo sitio activo puede ser generado a través de un único reemplazo de aminoácidos hidrofóbico a ionizable que genera un grupo parcialmente enterrado con propiedades físico-químicas perturbadas. Proporcionamos pruebas experimentales y computacionales de que la flexibilidad conformacional puede ayudar a la aparición y posterior evolución de nuevos sitios activos mejorando el sustrato y el estado de transición vinculante, a través del muestreo de numerosas conformaciones potencialmente productivas. Nuestros resultados sugieren un mecanismo para la aparición de las enzimas primordiales y resaltan el potencial de reconstrucción ancestral como una herramienta para la ingeniería de proteínas.

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